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仅隔6日，美国最年轻华人院士庄小威再登Science！
下丘脑控制着人体中重要的社会行为和稳态功能。 然而，下丘脑细胞核的细胞结构，包括分子特性，空间组织和不同细胞类型的功能，却知之甚少。2018年11月1号，霍华德·休斯医学研究所/哈佛大学庄小威等人在Science上在线发表了题为Molecular, spatial and functional single-cell profiling of the hypothalamic preoptic region的研究论文。该研究定义了在雄性和雌性小鼠的社会行为期间激活的特定神经元群体，为行为回路的研究提供了高分辨率框架。 为在不同组织和生物体中构建细胞图谱开辟了新的途径。这也是继2018年10月26号（从分不清DNA/RNA的物理博士，到与诺奖擦肩而过，美国双料院士庄小威一路高歌猛进），短短一个礼拜后庄小威院士再次发表的重磅研究成果。
庄小威博士
庄小威博士简介：生物物理学家，哈佛大学讲席教授，哈佛大学高等成像中心主任，霍华德-休斯医学研究所（HHMI）研究员。早年毕业于中国科技大学少年班，1996 年在伯克利大学师从沈元壤教授并获得物理博士学位，随后在斯坦福大学诺贝奖获得者朱棣文教授的实验室从事博士后研究。2001 年被聘为哈佛大学助理教授。2003 年获得美国麦克阿瑟基金“天才奖”，是第一位获此荣誉的华人女科学家。34岁时成为了哈佛大学的化学和物理双学科终身正教授，是哈佛物理系和化学系少有的双科教授。2012年庄教授当选为美国国家科学院院士，刷新了美国科学院最年轻华人院士的纪录，同年还当选为美国人文与科学院院士。庄教授同时还是美国科学促进会会士、美国物理学会会士，英国皇家显微镜学会名誉会员。庄小威教授长期致力于开发和应用先进的光学成像技术，用于生物系统的研究，特别是，她发明了随机光学重建显微镜（STORM），这是第一个基于单分子的超分辨率成像方法之一， 与诺奖得主 Eric Betzig 的成果不相伯仲。她用STORM 展示了活细胞和组织的多色、三维超分辨率成像，并将 STORM 建立完善成为生物学的强大工具，发现了很多新的细胞结构。近年来，庄小威教授发明了一种单细胞转录组成像方法，MERFISH（复用、错误鲁棒荧光原位杂交），允许在细胞和复杂组织的天然环境中原位定量许多RNA 物种。她的实验室还开发和应用单分子方法来研究生物分子的动力学和功能。庄小威博士于2015年被评选为中国科学院外籍院士。
Science:下丘脑视前区的分子、空间和功能单细胞图谱
对大脑功能的理解需要对细胞类型及其空间组织，连接性和功能特性进行系统评估。一个典型的例子就是下丘脑的视前区，它由多个细胞核组成，控制着基本的社交行为，如育儿，交配和攻击，以及体内调节功能，如体温调节，口渴和睡眠。因为这些是进化上保守的功能，所以已经提出相关的神经回路是遗传定义的。实际上，视前区内的几个神经元群体，每个由离散的分子标记物定义，与不同的行为和稳态功能相关联。然而，视前区域中存在的细胞类型的数量，以及它们的分子特征，空间组织和功能角色仍然不清楚，妨碍了我们研究潜在神经回路的能力。
单细胞RNA测序（scRNA-seq）提供了通过全基因组单个细胞表达谱鉴定细胞类型和细胞状态的有力手段，为包括大脑在内的许多组织的细胞多样性提供了丰富的见解。然而，scRNA-seq需要细胞解离，因此导致细胞空间背景的丧失，这对于理解组织功能至关重要。最近，已经开发了基于图像的单细胞转录组学方法，其通过使用多重荧光原位杂交（FISH）或原位测序直接成像完整细胞和组织内的各个RNA分子来定量基因表达。这些方法为识别复杂组织中的细胞群提供了新的机会，同时通过将基因表达谱与活动标记成像（例如立即早期基因（IEG）的诱导）结合起来，同时绘制其空间组织并揭示其功能 。
在这里，研究人员开发了基于成像的原位细胞类型识别和绘图方法，并将其与单细胞RNA测序相结合，以创建小鼠下丘脑视前区域的分子注释和空间分辨的细胞图谱。 研究分析了约100万个细胞，鉴定了约70个神经元群体，其特征在于独特的神经调节特征和空间组织，并定义了在雄性和雌性小鼠的社会行为期间激活的特定神经元群体，为行为回路的机械研究提供了高分辨率框架。 所描述的方法为在不同组织和生物体中构建细胞图谱开辟了新的途径。
原文链接：
http://science.sciencemag.org/content/early/2018/11/01/science.aau5324
Science：从分不清DNA/RNA的物理博士，到与诺奖擦肩而过，美国双料院士庄小威一路高歌猛进
染色质在细胞核中是一种复杂的三维(3d)结构，这对许多基因组过程至关重要，从基因调控到基因组复制。我们对染色质组织的理解仍然相对薄弱，组近的HI-C实验揭示了拓扑缔合结构域(TADS)是许多有机体中普遍存在的染色质组织特征。然而，TADS的基本性质，包括TADS是代表单个细胞基因组组织的基本单位，还是代表细胞群体平均的突发性特征，以及TADS的形成机制等，尚不清楚。此外，我们对基因组组织的理解很大程度上是建立在成对相互作用的基础上的，而对于高阶染色质相互作用的了解相对较少。提供高分辨率显示单个细胞染色质结构的方法将阐明这些问题以及与基因组组织有关的许多其他问题。
在这里，研究人员报告了一种超分辨率染色质追踪方法，该方法允许在单细胞中测定高分辨率的结构特征及其基因组坐标。研究人员们认为，如果能够识别出大量的染色质位点并精确定位于单个细胞中，那么连接它们的位置将使我们能够追踪染色质的构象。然而，典型的多色成像只允许少数几个位点同时成像。为了克服这一挑战，研究将目标基因组区划分为多个片段，每个片段的长度为30 kb，并通过连续的几轮荧光原位杂交对单个片段进行成像。获得了能够生成一幅三维超分辨率的图像，每一个都以纳米级的精度都报告了一个30 kb片段的位置和结构。
该研究的成像方法提供了一个高分辨率的物理视图的染色质构象的目标基因组区域在单个细胞，提供了一个强有力的和互补的方法，基于测序的基因组范围的方法，以询问基因组组织。在单个细胞中观察到的tad样结构和多途径染色质相互作用为基因组折叠增加了重要的限制，并对理解基因组结构在从增强子-启动子通讯到基因组划分等多种生物学过程中的作用具有重要意义。我们设想未来的工作将进一步提高这一方法的分辨率和基因组覆盖面，并将染色质的成像与调控因子和/或表达的RNA结合起来，揭示染色体组织的潜在机制和功能含义。
▍本文授权转自：iNature
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